2010年，在《佳期如梦》中一改往日的玉女形象，挑战性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩ANN，剧中与邱泽饰演的男主角阮正东上演暗恋戏码 。同时赵丽颖日渐熟稔的演技得到了导演李少红的青睐，在新版《红楼梦》中饰演小“邢岫烟”一角。
2011年，与徐峥、于波、雷恪生等合作主演的宫廷喜剧《大内低手》开播，赵丽颖首次触电喜剧题材 。随后赵丽颖签约海润影视集团，并在2011年的琼瑶新剧《新还珠格格》中饰演了晴格格一角从而受到关注 。
2013年5月5日，赵丽颖主演的电视剧《陆贞传奇》登录湖南卫视《金鹰独播剧场》，并以破三 的收视率占据同时段卫视台收视榜首，让她成为当下人气小花旦，古装扮相令观众印象深刻 。7月13日，根据经典越剧电影《追鱼》改编的电视剧《追鱼传奇》登录湖南卫视第一周播剧场，剧中赵丽颖饰演了机灵可爱的女主角鲤鱼精红绫 。8月13日，电影《宫锁沉香》上映，赵丽颖颠覆以往的甜美形象，出演反派角色琉璃 。
2013年11月20日，土豆网联合深圳卫视举办“青春的选择”2013年度盛典，赵丽颖顺利斩获内地最受欢迎女演员大奖 。并在第四届乐视盛典中荣获内地最受欢迎女演员奖 以及第四届国剧盛典中荣获最受观众喜爱新人女演员奖 。
2014年，开年即有根据席绢小说《交错时光的爱恋》和《戏点鸳鸯》改编的电视剧《错点鸳鸯·戏点鸳鸯》在东南卫视上星播出，剧中赵丽颖一人分饰两角，分别饰演善良的懦弱小姐苏幻儿和机灵勇敢的丫鬟杨意柳。 3月17日，赵丽颖第一次出演现代戏女主角的电视剧《妻子的秘密》在湖南卫视黄金档播出，剧中赵丽颖饰演了性格隐忍、善良贤惠的妻子江百合 7月8日，根据网络热门小说《杉杉来吃》改编的电视剧《杉杉来了》在江苏卫视幸福剧场首播并引起热议 ，随后又在山东卫视、东南卫视轮番上映，12月3日，东方卫视制作的杉杉来了集浓缩精简版在黄金时间播出。 2014年在湖南卫视钻石独播剧场《神雕侠侣》中客串饰演穆念慈一角。12月26日，播出的《奔跑吧兄弟》赵丽颖与孙杨﹑陈建州一起以特别嘉宾的身份出席。
